《中国社区医师》

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硝苯地平治疗早产的使用强度对妊娠结局的影响

  

摘要:目的:探讨硝苯地平治疗早产的使用强度对妊娠结局的影响,评价宫缩抑制剂硝苯地平使用的疗效和安全性。方法:采用回顾性分析方法,选取 2015 1 月~2016 12 月于我院住院使用硝苯地平进行安胎治疗的早产患者作为研究对象,计算用药频度(DDDs)和使用强度(AUD),并统计妊娠结局数据,分析硝苯地平 DDDs AUD 对妊娠结局的影响。结果:硝苯地平的DDDs AUD 的大小对产时产后子宫收缩和产后 24h 的出血量均无明显影响(P>0.01),但对早产率和新生儿出生结局有明显影响(P<0.01)。结论:硝苯地平治疗早产的疗效是确切的,但目前并不推荐长时间连续使用,利弊是值得考察和研究的,尤其是其对新生儿结局的影响。

关键词:硝苯地平,早产,妊娠结局,使用强度

正文由《中国社区医师》杂志整理。

随着 2014 年新版的《早产临床诊断与治疗指南》的颁布,硝苯地平用于治疗早产被提升至一线位置,目前已成为临床常用的宫缩抑制剂。其实,硝苯地平早已作为安胎药列入 WHO 基本药物标准名单,剂型为 10mg/粒的即释胶囊。一项荟萃分析显示,硝苯地平平均延长了妊娠期 6.3d,但不改变早产儿分娩率、新生儿胎龄以及新生儿健康状况 [1] 。但目前临床普遍存在长时间使用宫缩抑制剂以延长孕周的现象,为进一步评价硝苯地平使用强度对妊娠结局的影响,本文采用前期研究中提出的量化指标用药频度(DDDs)和使用强度(AUD[2] ,分析硝苯地平对新生儿早产率、产妇产后出血等妊娠结局的影响,评价宫缩抑制剂硝苯地平使用的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象:采用回顾性分析方法,选取 2015 1 月~2016 12 月于我院住院使用硝苯地平进行安胎治疗的早产患者作为研究对象。因硝苯地平同时可作为降压药用于妊娠高血压,故本研究中病例排除合并妊娠高血压,共收集 205 例。年龄 1843岁,平均年龄(29.4±4.9)岁;孕周 2034 周,平均孕周(29.4±3.8)周;均为单胎妊娠。

1.2 方法

1.2.1 计算 DDDs AUD: (1) 参考前期研究中确定的硝苯地平限定日剂量(Defined Daily DoseDDD),为 80mg,给药途径为口服 [2] 。(2)利用本院的信息网络系统,导出用药数据,统计在整个孕期所用的硝苯地平片(10mg/片) 的总量。(3) 计算 DDDsDDDs=用药总量/DDD 值。该指标评价在孕期使用的硝苯地平的用药量。(4)计算 AUDAUD=DDDs/孕天数,孕天数通过统计分娩孕周得出。该指标用于评价整个孕期暴露于硝苯地平的广度和强度。

1.2.2 统计妊娠结局数据: (1)利用医院信息管理系统,导出病历资料,分别记录分娩孕周、新生儿健康状况、产妇分娩情况及产后出血量等妊娠结局数据。(2)参考前期研究中分组统计的标准 [34] :根据病情描述,产时或产后宫缩均良好,产程顺利,则记录为“宫缩好”组;产时或产后出现子宫收缩乏力,需予按摩子宫、应用卡前列素氨丁三醇等促宫缩药或钳夹宫颈等措施进行治疗,记录为“宫缩欠佳”组。根据《产后出血预防与处理指南(2014)》中对产后出血的定义,胎儿娩出后 24h 内,阴道分娩者出血量≥500mL、剖宫产分娩者出血量≥1000mL,则记录为“产后出血”组;其他则记录为“非产后出血”组 [5] 。根据《早产的临床诊断与治疗指南(2014)》中对早产的定义,妊娠不满 37 周分娩者,记录为“早产”组;妊娠足 37 周分娩者,则记录为“足月产”组 [6] 。根据新生儿是否出现呼吸窘迫综合症、新生儿窒息、高胆红素血症等疾病并入住新生儿重症监护室(NICU),分别记录为“良好出生结局”组和“不良出生结局”组。

1.2.3 统计学方法:用 SPSS13.0 统计学软件进行统计学的分析,计量资料用均数±标准差(Mean±SEM)表示,用 t 检验,数据处理前经正态性检验及方差齐性检验,P<0.01 为具有显著差异。

2 结 果

2.1 硝苯地平的使用强度与早产率的关系:足月产组有 104 例,分娩孕周平均(38.8±1.2)周,硝苯地平的 DDDs 为(14.1±8.6),AUD 为(0.052±0.030)。早产组有 101 例,比例为 49.3%,分娩孕周平均(34.0±2.3),硝苯地平的 DDDs 为(31.2±10.7),AUD 为(0.13±0.086)。两组在年龄上是无显著差异的(P>0.01)。详见表1。两组的 DDDs AUD 相比,具有显著差异(P<0.01),早产组孕期暴露于硝苯地平的广度和强度明显比足月产组大。

2.2 硝苯地平的使用强度与子宫收缩关系:宫缩欠佳组有 106例,硝苯地平的 DDDs 为(28.3±10.3),AUD 为(0.11±0.0.87)。宫缩好者有 99 例,硝苯地平的 DDDs 为 (16.3±8.5),AUD 为(0.065±0.048)。两组在年龄及分娩孕周上没有显著差异(P>0.01)。详见表 2。两组的 DDDs AUD 没有显著差异(P>0.01)。

2.3 硝苯地平的使用强度与产后出血的关系:产后出血组有 37例,硝苯地平的 DDDs 为(34.4±13.2),AUD 为(0.14±0.094)。非产后出血组有 168 例,硝苯地平 DDDs 为(19.9±9.1),AUD 为(0.080±0.046)。两组在年龄及分娩孕周上没有显著差异(P>0.01)。详见表 3。两组的 DDDsAUD 相比,均没有显著差异(P>0.01),即产后出血组孕期暴露于硝苯地平的广度和强度与非产后出血组没有明显差异。

2.4 硝苯地平的使用强度与新生儿出生结局的关系:不良出生结局组有 115 例,平均孕周(34.7±2.8)周,比例为 56.1%,硝苯地平的 DDDs 为(28.4±10.0),AUD 为(0.12±0.073)。良好出生结局组有 90 例,平均孕周(38.7±1.5)周,比例为 43.9%,硝苯地平的DDDs 为(15.0±6.7),AUD 为(0.056±0.031)。两组在年龄上没有显著差异(P>0.01),但在孕周上相比具有显著差异(P<0.01)。详见表 4。两组 DDDs AUD 具有显著差异(P<0.01)。

3 讨 论

3.1 硝苯地平对早产率的影响:硝苯地平是钙离子通道阻滞剂,通过特异性作用于心肌细胞、冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞,抑制钙离子从细胞内释放,临床广泛应用于治疗高血压、心绞痛等心血管疾病 [7] 。同时,由于它可作用于子宫平滑肌,减少钙离子内流,干扰细胞内钙离子的浓度,从而起到抑制宫缩的效果,近年来在治疗早产的领域发挥着重要作用 [8] 。有研究报道,硝苯地平与盐酸利托君治疗早产的疗效相当,硝苯地平的不良反应发生率较利托君低 [9] 。本文对 205 例使用硝苯地平治疗早产的患者资料进行统计分析,数据显示,早产组与足月产组的硝苯地平 DDDs AUD 具有显著差异,早产组硝苯地平使用强度反而比足月产组大。这可推测早产率的高低并不由宫缩抑制剂的使用而决定,希望长时间高强度使用宫缩抑制剂来延长妊娠期的意义是不大的。一项荟萃分析对纳入的涉及 787 例患者的 6 个随机对照试验进行分析,结果显示硝苯地平的持续给药并不会改善围产期结局或者延长妊娠期 [10] 。因此,长时间高强度使用硝苯地平进行安胎治疗是不值得推荐的,这还可能增加不良反应,如低血压、头痛、外周水肿等。

3.2 硝苯地平对子宫收缩的影响:英国皇家妇产科协会关于宫缩抑制剂治疗早产的指南中,推荐硝苯地平的维持量可根据宫缩情况调整,并维持 48h [11] 。我国的指南同样推荐宫缩抑制剂持续应用 48h,目的是防止即刻早产,为完成促肺成熟和转运孕妇到医疗条件较好的医院进行早产儿抢救争取时间 [6] 。而长时间使用硝苯地平抑制宫缩,可能会导致子宫收缩乏力,从而影响产程。本文通过分析宫缩欠佳组和宫缩组使用硝苯地平的强度,发现两组 DDDs AUD 值没有显著差异,意味着硝苯地平的使用时间长短和强度大小并不决定分娩时的宫缩情况。子宫收缩乏力是造成产后出血主要原因之一,根据本文的统计分析,产后出血组和非产后出血组的硝苯地平 DDDs AUD 值没有显著差异。虽然硝苯地平可有效地抑制子宫收缩,其使用强度的大小影响着早产率,但其对产时或产后的子宫收缩以及产妇是否发生产后出血,并没有明显的影响。这其中的机制并不明确,有可能是在停用硝苯地平长时间后才分娩,或者是硝苯地平对子宫平滑肌的作用并不持久,又或者是其他决定性因素影响产程,都值得研究。

3.3 硝苯地平对新生儿结局的影响:不良出生结局组和良好出生结局组硝苯地平 DDDs AUD 是具有显著差异的,不良出生结局组的硝苯地平使用强度要比良好出生结局组的大。然而两组的孕周大小对比也是有明显差异的,不良出生结局组的平均孕周(34.7±2.8)周,良好出生结局组的平均孕周(38.7±1.5)周。众所周知,分娩时新生儿的胎龄大小是影响出生结局的,胎龄越小,越容易罹患神经发育障碍性疾病和呼吸系统疾病等。而一项多中心随机对照试验对使用硝苯地平持续安胎治疗以及使用安慰剂组进行分析,以婴儿 2 岁时的神经系统发育情况为考察指标,结果显示硝苯地平对胎儿神经系统发育的长期影响是没有明显益处的 [12] 。由此可推测,即使硝苯地平的应用可在一定程度上延长妊娠期,从而减少新生儿并发症,但其高强度长时间使用并不一定能改善新生儿出生结局。

此外,新生儿的出生结局还与妊娠合并症相关。本文中病例已排除妊娠期高血压,但还可能存在妊娠期糖尿病、妊娠期合并甲亢等,这都可能影响新生儿结局 [13] 。因此,硝苯地平使用强度的大小对新生儿出生结局的影响仍是不明确的,这提示我们可以从多方面因素考察硝苯地平的持续使用对新生儿短期结局和长期结局的影响,明确和合理地指导临床用药,服务患者。硝苯地平治疗早产的疗效是确切的,但目前并不推荐长时间连续使用,利弊是值得考察和研究的,尤其是对新生儿结局的影响。临床使用宫缩抑制剂进行安胎治疗时应注意使用疗程,在关注疗效的同时,更应注意监护不良反应。(图表均略)

参考文献

[1]Conde-Agudelo ARomero RKusanovic JP. Nifedipine in themanagement of preterm laborA systematic review and metaanalysis [J]. Am J Obstet Gynecol20112042):134.e1-20.

[2]谭文锵.关于在宫缩抑制剂临床应用中引入用药频度及使用强度分析指标的研究[J].中国药房,20142510):876-877.

[3]谭文锵,徐烨,钟媚共,等.硫酸镁治疗早产的使用强度对妊娠结局的影响[J].中国煤炭工业医学杂志,2014178):1266-1269.

[4]谭文锵,冯月华,钟媚共.利托君治疗早产的使用强度对妊娠结局的影响[J].中国医师杂志,2017199):1425-1427.

期刊简介

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国际刊号:ISSN 1007-614X
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